Game ini adalah entri ketiga dalam seri Red Dead dan merupakan prekuel dari game Red Dead Redemption tahun 2010.

Ceritanya berlatar pada tahun 1899 dalam representasi fiksi dari Amerika Serikat Barat, Midwest, dan Selatan dan berpusat pada Arthur Morgan, seorang pelanggar hukum dan anggota geng Van der Linde.

Arthur harus menghadapi kemunduran Wild West sambil mencoba bertahan melawan pasukan pemerintah, geng rival, dan musuh-musuh lainnya. Cerita game ini juga berpusat pada sesama anggota geng John Marston, protagonis dari Red Dead Redemption yang pertama.